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肝移植治疗肝转移癌的临床分析
作者及来源
王连江,张雅敏,邓永林,郑虹,潘澄,沈中阳等.
中华肿瘤杂志,,38(5):-.
摘要
目的探讨肝移植治疗肝转移癌的可行性和效果。
方法4例经病理证实的肝转移癌患者实施了肝移植术，其中胰腺神经内分泌肿瘤肝转移1例，直肠神经内分泌肿瘤肝转移1例，胃间质瘤肝转移1例，结肠癌肝转移1例。手术方式均为经典式原位肝移植术，供体均为尸体供肝。
结果4例患者肝移植手术顺利，术后早期恢复好，且生活质量良好。胰腺内分泌肿瘤肝转移患者移植术后4年半，肝脏肿瘤复发，行肝左外叶切除术，至今无瘤生存。直肠神经内分泌肿瘤肝转移患者术后16个月发现右肾及盆腔肿瘤转移，术后5年死于肿瘤复发。胃间质瘤肝转移患者术后5个半月发现盆腔广泛转移，带瘤生存4年半。结肠癌肝转移患者术后3个月双肺广泛转移，术后1年半死亡。
结论经过严格筛选，肝移植可作为部分分化较好的、不能手术切除的肝转移癌患者的一种治疗选择，并可能获得较好的治疗效果。
正文
肝移植治疗原发性肝脏恶性肿瘤已经取得了极大的进展，但是对不能手术切除的转移性肝脏肿瘤的治疗作用仍然存在争议。大多数接受肝移植的肝转移癌患者由于服用免疫抑制剂导致肿瘤播散，预后不佳。但有研究显示，神经内分泌肿瘤肝转移患者在接受肝移植后，其5年生存率为67%～90%，而5年无瘤生存率为20%～48%。我院自年12月至年12月间为4例肝转移癌患者实施了肝移植术，现将结果报告如下。
资料与方法1．一般资料：
年12月至年12月间4例经病理确诊的肝转移癌患者在我院接受了经典原位肝移植术，所有患者来我院时均已切除了原发病灶。其中胰腺神经内分泌肿瘤肝转移1例，直肠神经内分泌肿瘤肝转移1例，胃间质瘤肝转移1例，结肠癌肝转移1例。术前检查包括头、胸、腹部CT及全身骨扫描，腹部CT均显示肝脏多发实性占位，遍及全肝，无法行肝脏局部切除手术；同时，除胃间质瘤肝转移合并脾门区转移外，未发现其他脏器和淋巴结转移及原发病灶复发。4例患者的一般临床资料见表1。
2．手术情况：
4例患者均行原位肝移植术，其中1例患者因合并脾门转移联合行脾切除术。4例患者手术情况见表2。
3．辅助治疗：
(1)手术前后的化疗：胰腺内分泌肿瘤肝转移患者术前经肝动脉化疗栓塞3次，姑息性微波凝固治疗2次。直肠神经内分泌肿瘤肝转移患者采用肝动脉化疗泵，在手术前对肝脏肿瘤进行2次栓塞化疗。胃间质瘤肝转移患者在手术前后口服甲磺酸伊马替尼片(格列卫)治疗。结肠癌肝转移患者采用胃网膜右静脉化疗泵，在手术前行局部化疗2次，全身化疗6次；在手术后行2次全身化疗；手术前后均口服卡培他滨片(希罗达)治疗。(2)术后其他治疗：胃间质瘤肝转移患者手术后2个月因胆管局部狭窄而放置支架。结肠癌肝转移患者在手术后5个月因肝功能异常行肝穿活检，病理提示轻度排斥，行激素冲击治疗。
结果一、肝移植术后病理1．胰腺内分泌肿瘤肝转移：
大体标本见肝内散在0.8～1.0cm灰白、灰绿色肿物20余枚，边界清，无包膜。镜下显示，小细胞器官样结构肿瘤。免疫组化显示，突触素(synaptophysin，Syn)阳性，神经特异性烯醇化酶(neuro-specificenolase，NSE)、嗜铬蛋白A(chromograninA，CgA)和肝细胞石蜡抗原(hepatocyteparaffinantigen，HepPar-1)均阴性，支持内分泌肿瘤，符合胰岛细胞瘤肝转移。送检的肝门淋巴结及门静脉残端无癌组织侵及或转移。
2．直肠神经内分泌肿瘤肝转移：
为肝脏多发恶性肿瘤，来源于直肠类癌转移。免疫组化显示，NSE和Syn阳性。
3．胃间质瘤肝转移：
肝脏转移性间质瘤，肿瘤大小为29cm×27.5cm。送检的肝门淋巴结及腹膜后淋巴结无转移，脾门处可见转移性间质瘤。免疫组化显示，肿瘤细胞CD、平滑肌肌动蛋白(smoothmuscleactin，SMA)阳性，S-、CD34和HepPar-1为阴性，Ki-67阳性细胞约占5%。
4．结肠癌肝转移：
大体标本可见肝脏表面数个肿瘤结节，最大者17cm×12.5cm。镜下显示，中低分化腺癌，考虑结肠癌肝转移。
二、随访及预后1．胰腺内分泌肿瘤肝转移：
肝移植术后4年半行腹部增强CT检查，发现肝脏左外叶占位，诊断为恶性胰岛细胞瘤肝转移灶复发。行肝左外叶切除术，切除肿瘤大小约12.5cm×9cm×5.7cm，横切面可见4个灰白色肿物，直径1.2～7cm，局部融合，边界不清。术后病理诊断为恶性胰岛细胞瘤。手术顺利，术后12d痊愈出院。目前，患者肝移植术后7年，一般状况良好，各项生命体征平稳，复查腹部CT未见胰腺及肝脏新生病灶。
2．直肠神经内分泌肿瘤肝转移：
肝移植术后16个月时复查腹部CT，发现右肾占位及盆腔多发软组织密度肿块及肿大淋巴结，术后2年8个月行剖腹探查术。手术见左下腹腹膜后肿物，大小约15cm×10cm×8cm，向盆腔延伸，压迫降结肠，行肿物切除＋左侧输尿管部分切除吻合术。病理诊断为类癌。免疫组化显示，NSE、Syn阳性。术后5年因肿瘤腰椎转移死亡。
3．胃间质瘤肝转移：
患者于肝移植术后3个半月突发腹痛入院，腹部穿刺为不凝血，逐行剖腹探查。术中发现直肠子宫陷窝处肿物，大小为3.5cm×4cm，破裂出血，给予切除。术后病理诊断为间质瘤，CD阳性，CD34阴性。患者术后5个半月腹部CT发现腹腔积血块，胃壁低密度影及双侧附件软组织影，行剖腹探查。术中见腹腔内肿瘤广泛转移，遂清理腹腔积血后关腹。术后2年9个月复查腹部CT，发现肝脏多发转移瘤、双肺多发转移瘤。患者在术后4年半死亡。
4．结肠癌肝转移：
肝移植术后3个月复查胸部CT，发现双肺多发转移瘤。肝移植术后1年半因肿瘤复发死亡。
?讨论肝脏是转移性恶性肿瘤发生的常见器官，尤以腹腔内脏器肿瘤所占比例最大。既往对不能切除的肝转移癌是禁止实施肝移植的，随着肝移植适应证的不断更新，原位肝移植对恶性肿瘤的治疗效果如果能达到类似对失代偿期肝硬化的预后，应该是适合的。因此，除了原发性肝脏恶性肿瘤外，对于肝转移癌实施肝移植，国外报道较多的为神经内分泌肿瘤肝转移和结直肠癌肝转移，前者的治疗效果最理想，而后者临床上病例最多，但关于是否需要行肝移植的争论也最大。胃肠道间质瘤肝转移因其特殊的肿瘤学行为及对化疗的敏感性，近期也有预后较好的报道。对于其他原发肿瘤，如胃癌、胰腺癌，因其发现肝转移时多已有广泛转移，患者生存时间短，目前已很少有人尝试肝移植手术。
起源于胃肠道及胰腺神经内分泌细胞的肿瘤称为胃肠胰内分泌肿瘤。我院为2例神经内分泌肿瘤肝转移患者实施了肝移植手术，其中1例为胰腺神经内分泌肿瘤，在胰腺原发病灶切除后4年，因肝脏多发转移病灶而行原位肝移植术，移植术后4年半，因肿瘤复发行肝左外叶切除术，患者生存至今。因此，对部分复发患者，如有二次手术指征时，仍应手术切除，以延长患者的无瘤生存时间。总而言之，对于胰腺内分泌肿瘤肝转移，手术仍然是首选的治疗方案，手术应尽量切除原发灶及肝脏转移灶，根据肝内肿瘤的分布情况，可选择肝部分切除或全肝移植，即使术后复发，如果条件允许，仍然可行二次手术治疗。另1例为直肠神经内分泌肿瘤肝转移，患者在直肠肿物切除术后2年半行原位肝移植术，术后16个月发现右肾及盆腔转移灶，术后5年因肿瘤腰椎转移死亡。Gr?t等认为，应尽量选择G1期和Ki-67指数2%的胃肠神经内分泌肿瘤患者行肝移植术，同时，减少术中出血可以提高生存率。有研究显示，肝移植适合于年轻的、经组织学证实的、原发于胃肠道的神经内分泌肿瘤，且已手术切除、转移时间在术后6个月以上的患者。本组1例直肠神经内分泌肿瘤肝转移患者预后不佳的原因考虑与同时性发现原发肿瘤及转移灶有关。
肝脏也是结直肠癌最常见的转移部位，通常也是唯一转移的器官。本组有1例患者同时发现降结肠及肝脏多发肿物，先行降结肠癌根治术，因肝脏多发转移无法行局部切除，遂行经门静脉化疗及全身化疗，但效果不佳，1年后行原位肝移植术，术后1年半死于双肺转移。方桦等对采用不同治疗方法的例结直肠癌患者进行了预后分析，包括肝切除及化疗，其1、2和5年生存率分别为79.0%、29.0%和3.0%，远期预后极差，而其中尽可能的切除原发灶及转移灶是预后的关键。这也是对于不能切除的结直肠癌肝转移患者选择肝移植的目的，但是因为较高的复发率、较差的生存期和供体肝脏的短缺，肝移植治疗结肠癌肝转移是被禁止的。近些年来，结直肠癌肝转移肝移植术后的生存率得到了明显改善，而mTOR抑制剂雷帕霉素的应用也提供了一种抗肿瘤性质的免疫抑制剂。因此，肝移植术后5年生存率达到50%是值得期待的。挪威的一项研究显示，21例结肠癌肝转移患者肝移植术后的5年生存率为60%，其结果令人鼓舞。本组1例结肠癌肝转移患者同时性发现转移灶，病灶较多，肿瘤体积较大，恶性程度较高，这可能是导致肺转移死亡的原因。尽管目前肝移植治疗结直肠癌肝转移的经验十分有限，但越来越多的研究(虽然例数较少)显示，对一些不能切除的结直肠癌肝转移患者尝试肝移植术是有益的。
胃肠道间质瘤是胃肠道最常见的间叶组织来源肿瘤，肝脏也是胃肠道间质瘤最常见的转移部位，对可切除的肝转移患者，一般采取根治性切除的同时加用伊马替尼治疗。本组有1例胃间质瘤患者行胃大部切除术，术后7年发现肝脏转移灶，口服伊马替尼治疗效果不佳，肿瘤逐渐增大，肝脏下缘已达脐部水平，患者有严重的压迫症状。因肿瘤弥漫性生长，无法行根治性切除，遂于胃部手术后9年行原位肝移植术，术后早期复发，但仍带瘤生存4年半，改善了患者的生活质量。与伊马替尼治疗的有效性比较，由于肝移植手术风险和术后的肿瘤复发，一些学者反对将肝移植作为治疗胃间质瘤肝转移的第一选择。然而，如果局部切除无法实施，对伊马替尼无应答或产生耐药的胃间质瘤肝转移患者，肝移植可以作为其挽救性的治疗。因此，对患者的仔细选择是肝移植手术的关键所在，但因例数较少，无法得出判断预后的指标。Serralta等报道了3例肝移植联合伊马替尼治疗的胃间质瘤肝转移患者，3例患者术后平均复发时间为38.3个月，但伊马替尼能够达到控制复发肿瘤的效果，3例患者的生存时间分别为46、48和92个月，这与本组患者极为相似。
本质上来讲，肝移植是不能切除的肝转移癌患者的一种治疗选择，通过换肝可以达到R0切除的效果，部分患者可能达到长期生存甚至痊愈。迄今为止，神经内分泌肿瘤肝转移仍然是唯一被广泛接受的、可以实施肝移植的肿瘤类型，可以被纳入等待肝移植的受体名单中。但肝移植是否可作为结直肠癌和间质瘤肝转移的治疗选择，尚存在争议，但随着移植领域、肿瘤治疗领域和影像诊断学的发展，肝移植在肝转移癌治疗上的作用会越来越大。
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