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眼睑基底细胞癌

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眼睑基底细胞癌又称侵蚀性溃疡、基底细胞恶性变、蚕食性溃疡(rodentulcer)。基底细胞癌为最常见的眼睑恶性肿瘤，肿瘤由表皮基底层细胞分化而来，紫外线照射为其最重要的危险因素。该病病程较长，最长可达20年。基底细胞癌常与其他疾病有关，如皮肤纤维瘤、肥大性酒糟鼻等。95%以上病变发生于中老年人，平均年龄为60岁，无性别差异。本病病因尚不十分明确，肿瘤的发生与多种因素相关，可能与日光中的紫外线的照射有关。另外，痣样基底细胞癌综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，其发生率不足1%。

肿瘤多发生于下睑，内眦部、上睑、外眦部较少。

1.色素型基底细胞癌

形态学上与结节溃疡型相似，肿瘤呈结节或结节溃疡，但有黑色素沉着，呈灰蓝或灰黑色，可被误诊为恶性黑色素瘤。此二型基底细胞癌在发病年龄、性别、位置、病程和复发率方面无明显差异。

2.结节溃疡型

临床最为多见，表现为高起，外观呈坚硬的“珍珠样”结节，表面毛细血管扩张。随着结节逐渐长大，中央发生溃疡，缓慢向周围发展，周围边缘隆起增厚呈镶边状，又称顽固性溃疡。

3.硬斑或硬化型基底细胞癌

呈灰白色硬性斑块，边界不清。由于呈扁平状，临床上不易被发现，一般不形成溃疡。然而该型病变具有侵袭性，可以侵及深层的真皮或眶骨膜，也可侵入眼眶和鼻旁窦。结节溃疡型、色素型和硬化型易发生于面部。

表浅型可发生于眼睑，但更多见于躯干，病变常为多发性，外观呈红斑鳞屑样斑块，周界可呈细珍珠样，可向周围扩散，边界尚清。可伴有浅表溃疡和结痂。

检查：

1.CT检查

眼睑不规则增厚，边界不清，均质。此外CT可以显示肿瘤眶内入侵的深度和骨骼破坏，还可以显示肺部、肝等转移的情况。

2.超声检查

于病变表面直接探查，可见形状不规则的占位病变，边界不清，内回声中等分布不均，彩色多普勒超声检查可见肿瘤内部血流丰富。

诊断上：

根据临床表现如结节溃疡型具有边缘隆起和中央溃疡的特性，色素型可见色素沉着。但明确诊断还需活检经病理组织学确诊。影像学检查有助于确定病变范围。

BCC通常位于下眼睑和内眦区，很少发生转移，但可局部侵入眼眶、鼻窦和大脑造成组织破坏。虽然手术切除是首选的治疗方法，但当手术不适宜时，可使用放疗和冷冻疗法，但其复发率高于手术切除。肿瘤发生的分子机制尚不清楚。代谢重编程是肿瘤的特征。为了获得足够的营养，如葡萄糖、氨基酸、脂质和核苷酸，癌细胞可通过生物化学方式改变其代谢信号通路和代谢途径如多胺代谢和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)代谢参与转录、DNA修复、细胞周期进程、凋亡和代谢等基本过程。利用这一特性，最近的一项研究利用核磁共振光谱的代谢物可以区分皮肤基底细胞癌和正常皮肤组织。但是，眼睑基底细胞癌在肿瘤发病过程中是如何改变其代谢的目前仍不清楚。使用液相色谱串联质谱(LCMS/MS)的靶向代谢组学可为测量肿瘤组织中的代谢产物提供了一个灵敏、定量和高通量的平台。在本研究中，研究者通过LCMS/MS分析眼睑BCC患者的眼睑皮肤样本来识别眼睑BCC的代谢特征。相关研究结果“Metabolicsignatureofeyelidbasalcellcarcinoma”发表在ExperimentalEyeResearch杂志上。眼睑样本取自切除了基底细胞癌的患者和接受了眼睑成形术的对照组参与者。对组织进行处理并进行LCMS/MS检测。对结果进行相关分析。BCC患者由5名男性和3名女性组成。组织病理分型为结节型(5例)和浸润型/硬斑病样(3例)。17名对照组包括10名男性和7名女性，均接受了眼睑成形术。两组的性别、年龄、BMI、空腹血糖(BG)差异无统计学意义（表1）。表1.纳入本研究的参与者的临床和基本信息研究者在患者和正常组织中测量了84种代谢物。为了比较整体差异，使用PLS-DA来分析多变量数据集。偏最小二乘判别分析（Partialleastsquaresdiscriminantanalysis，PLS-DA）显示眼睑基底细胞癌与正常皮肤组织有显著分离，说明患者样本中的细胞代谢组有显著改变（图1A）。自变量投影重要性指标（Variableimportanceinprojection，VIP）分数与PLSDA的显著差异相关。有21种代谢物VIP评分1.2。尿嘧啶、精胺、葡萄糖1磷酸(G1P)、赤藓糖醇、甘氨酸、烟酰胺(NAM)、N1-甲基烟酰胺(N1-MNAM)是变化最大的代谢物(VIP评分1.6)(图1B)。为了鉴别基底细胞中改变的代谢物，用变化幅度（foldchange）1.5和P0.05进行了火山图分析，在BCC样本中有27个代谢物发生显著变化，其中16个代谢物增加，11个代谢物减少（图1C）。在热图上显示了t检验后的前25个变化代谢物（图1D）。图1.差异代谢物的情况为了了解代谢通路，将27种改变的代谢产物导入MetaboAnalyst4.0，在人类KEGG通路数据库背景下识别富集通路。主要改变的代谢途径包括谷胱甘肽代谢，NAD代谢，精氨酸和脯氨酸代谢、甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢、丙氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸代谢、牛磺酸和低牛磺酸代谢（图2）。以上靶向代谢组学的这些发现表明，眼睑基底细胞癌具有与正常皮肤组织不同的代谢特征。图2.差异代谢物的通路分析NAD通路相比其他代谢途径有更多改变的代谢物,烟酰胺核苷（NR）是回收合成NAD的关键前驱体,在BCC标本中明显降低(图3B)。NAM作为NAD代谢的前体和降解产物，可以甲基化为N1-MNAM。NAM和N1-MNAM均在BCC组织中积累(图3C和D)，表明BCC中NAD降解率可能较高。由于NAD代谢在能量代谢中处于中心地位，且与谷胱甘肽和氨基酸代谢通路密切相关，因此进一步分析NAD代谢产物作为BCC预测因子的可能性。图3.NAD代谢途径代谢物的分析利用AUC-ROC曲线分析了NAD代谢物作为标记物的敏感性和特异性。四种代谢物中有三种的AUC高于0.8（图4A-D）。为了检验NAD通路是否足以鉴别BCC和正常对照组，采用四种代谢物进行多变量建模进行ROC分析。NAD代谢途径生成的模型与四种代谢产物中的任何一种相比，表现出更好的效能(AUC为1)（图4E）。因此NAD代谢途径可能参与了BCC的发病机制。图4.NAD代谢途径的多因素分析该研究揭示了眼睑基底细胞癌的代谢特征，发现基底细胞癌改变了细胞代谢，特别是NAD代谢、多胺代谢和葡萄糖代谢。这项研究将为眼睑基底细胞癌的分子发病机制和靶向改变代谢途径的潜在治疗提供思路。

编后语：

基底细胞癌是皮肤癌中较多见的一种，发病率占眼睑恶性肿瘤的50%，多见于中老年人，病变由眼睑皮肤表面的基底细胞开始，也可从皮肤的附件如毛囊发生。多在下睑内眦部睑缘移行部，即皮肤与粘膜交界处。基底细胞癌一般不引起远处转移，但如处理不当，可以迅速发展增大。临床易被误诊为鳞状细胞癌或恶性黑色素瘤。

基底细胞癌需与黑色素瘤、鳞状细胞癌、睑板腺癌、乳头状汗腺腺瘤等眼睑良、恶性肿瘤相鉴别。鉴别的主要手段依赖病理学检查。

治疗方法：

1.手术切除

是治疗眼睑基底细胞癌的主要方法，手术切除范围应足够大，去除所有肿瘤组织，同时尽可能保留正常眼睑组织。由于癌细胞向周围浸润超出临床上所显示的正常边缘，最好采用Mohs显微手术技术或术中冷冻切片监测切除标本的边缘，以确定肿瘤完全切除，防止复发。眼睑基底细胞癌侵犯眼内者少见，但可向眶内蔓延。如发生眼眶蔓延，应行眶内容切除术。

2.放射治疗

大多数基底细胞癌对放射治疗有效，尤其是复发病例或病变位于内眦部者可选择应用。无论哪种放射治疗，都应掌握放射剂量，以避免放疗并发症。

3.冷冻疗法

适应证为：

（1）有凝血功能障碍或全身病而不能手术者。

（2）患者不同意手术。

（3）痣样基底细胞癌综合征。

（4）着色性干皮症。

（5）肿瘤位于内眦部，手术后易引起功能障碍和畸形者。

（6）硬化型或复发性肿瘤。

冷冻治疗的优点为冷冻对病变组织和周围正常组织有一定区别，因此冷冻后肿瘤消失，但眼睑不变形或很轻微畸形；由于冷冻阻塞瘤体周围的血管，可防止癌细胞扩散和转移。其缺点为治疗区皮肤有色素过度沉着和色素脱失现象，留有持久的白斑。

4.光化学疗法

是利用光敏剂血卟啉衍生物对瘤细胞有特殊亲和力，在激光照射下经过一系列化学反应，发生氧化作用，破坏癌细胞膜，使癌细胞坏死。同时血管基质也受到破坏，使肿瘤发生变性坏死。主要并发症为过敏反应，日光照射后出现全身肿胀或皮肤发生水疱。

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