宫颈病变筛查分流过程中HPV清除的疗效及

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本文来源：中国妇产科在线：宫颈癌是威胁女性健康和生命的疾病,近年来子宫颈癌的发生表现为年轻化趋势,早期筛查,及时发现宫颈癌前病变,阻断宫颈癌的病变过程是关键。目前可以肯定高危型人乳头瘤病毒（highriskhumanpapilomavirus，HR-HPV）感染是宫颈癌的病因，HR-HPV的基因整合到宫颈上皮细胞内，促成宫颈癌的病变则由多因素共同作用所致。如何清除HR-HPV是阻断病程、预防宫颈癌发生的关键。专家简介罗新，男，主任医师，教授，妇科主任，妇产科学硕士，外科学博士。硕士生、博士生导师。年起曾医院医院妇产科主任、武汉大学第一临床学院妇产科教研室主任、武汉大学医学院妇科研究室主任。年广东省人才引进作为妇产科学科带头人调入医院工作，时任妇产科主任、妇产科教研室主任、妇科主任。主编、副主编、参编及参译专著教材等共33部（篇章节）。发表论文、综述、专题、论坛等共篇，其中第一作者或通讯作者论著、短篇论著、新技术报道及病例报告等篇。其中SCI收录英文论文7篇，ISTP（indextoscientificandtechnicalproceeding）收录英文大会论文15篇。“1.宫颈癌发病趋势变化：发病率逐年上升：社会生活变化（中心城市偏远农村）年轻化趋势明显：对其诊治提出新问题（保留生育功能）病理学类型变化：腺癌比例有所上升癌前期病例增加：筛查方法的改进（细胞学+病毒学双筛）“2.宫颈癌流行病学概况：-年：子宫颈癌是发病率仅次于乳腺癌的女性第2位恶性肿瘤；全球每年约46.6万新诊断子宫颈癌，82%死亡病例在发展中国家，近27万人死于该病；我国新增子宫颈癌病例约13.15万/年，占世界宫颈癌新发总数1/3，约8万人死于此病。-年：子宫颈癌是发病率是女性恶性肿瘤第3位，死亡率为第4位；全球新诊断子宫颈癌约52.98万/年，近27.51万人死于该病，88%死于发展中国家；我国新增子宫颈癌病例约7.5万/年，占世界宫颈癌新发总数1/7，3.5万人死于此病。-中国排名前十肿瘤病种的发病率：女性发病率最高的是乳腺癌、结直肠癌，排名前十病种的发病率占比77.57%，宫颈癌排名第七位。“3.宫颈癌生物学病因研究进程：性行为因素：-性生活紊乱，多位性伙伴-妊娠和营养：早婚、早育、早产、多产-感染因素：HSV-II、HPV、HCMV病毒感染遗传因素：-HaraldzurHausen教授（年诺贝尔生理学/医学奖获得者之一）提出：“持续性的HPV感染是宫颈癌发生的必要条件”。-宫颈癌发病研究模式的转变：传统肿瘤研究模式转变为以“HPV感染为中心”的新病因学研究模式。-90%以上的CIN和99%的宫颈癌是由HPV感染所致。年WHO宣布HPV是引起宫颈癌的首要因素。年诺贝尔生理医学奖由来：关于人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus,HPV)的先期研究及进程-年，Straus在显微镜下从普通疣体浸出液中观察到HPV颗粒；-年，Laver在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒；-80年底，HaraldzurHausen首先报告HPV与子宫颈癌间相关性；-年，国际癌症研究机构(IARC)专题讨论会HPV感染是宫颈癌主要病因之后，进而分别在→年：FDA批准用于30岁及以上妇女的宫颈筛查及ASC-US的分层处理。→年：ASCCP认为HPV16/18基因分型可作为30岁及以上妇女的初筛。“4.病因学及传播特点4.1HPV病毒结构特性：HPV是一组病毒总称，属乳头多瘤空泡病毒科，乳头瘤病毒属。由DNA核心和表面密布蛋白衣壳微粒（72个），为无包膜的核衣壳结构，88%是病毒蛋白，包括L1主要衣壳蛋白L2次要衣壳蛋白。颗粒直径为50-55nm小环状双链球型DNA核心和蛋白衣壳组成的无包膜病毒，约8Kb。在人和动物自然界分布广泛，呈裸核休眠状态存在。在自然界中稳定性好，即使没有宿主的寒冷条件下也能独立存活数月。有明显种属依赖性，高特殊种群选择性病毒。嗜上皮性在基底层细胞中潜伏，在鳞状上皮细胞中复制、转录和翻译、增殖。人类是其所知道的唯一病毒宿主，不能在动物体内感染，体外细胞培养困难。低危型：寻常疣/扁平疣/生殖器疣等高危型：上皮肿瘤/宫颈癌等乳头瘤病毒的基因组主要有三组基因编码：①三个癌基因，包括E5、E6和E7，负责调节癌细胞转化过程；②两个调节基因，包括E1和E2，负责调节和病毒基因组的复制；③两个结构蛋白基因，包括L1和L2，组成病毒颗粒，也是预防性免疫靶标。“5.HPV流行病学（不分型）：绝大多数妇女在性活跃期均有感染携带HPV可能性，全球约6.3亿人被人乳头状瘤病毒感染。在世界范围内HPV的流行率为11.7%（95%的置信区间）。在低年龄段（25岁）的年龄段呈现第一个高峰，而在美洲和非洲，在较老年龄段（≧55岁）呈现一个反弹曲线。LaiaBruni等人进行的一项分析：对于-年，采用PCR或HybridCapture2方法检测宫颈正常的女性的HPV流行率。统计数据涵盖了世界范围内项研究，包括了个女性。HPV在不同年龄段的分布：HPV在世界和亚洲地区（部分）流行率：中国宫颈癌多中心研究（分型）：横跨中国7个宫颈癌发病率不同地区和19家医院开展的一项多中心研究；-年中国各个区域共计例宫颈癌病例；85%的宫颈癌确诊病例是因为感染HPV16和18。“6.宫颈癌致病机制—HPV病毒基因整合侵入方式：高危型HPVE6/E7基因编码的原癌蛋白是导致子宫颈上皮癌变的重要因子。E6蛋白通过E6/AP能特异性结合p53蛋白形成复合物，促使p53蛋白迅速降解，导致细胞周期失控，其效应等同于p53突变。E7蛋白和pRB有高亲和性，使E2F和pRB复合物降解，使细胞周期失控而发生永生化。病毒通过皮肤或粘膜的微创口进入表层，然后感染基底层或副基底层细胞，并以附加体东风形式在宿主细胞核内复制。病毒的复制依赖上皮细胞分化，在哦基底层上层细胞中开始复制，在表皮细胞中装配，当这些表皮细胞脱落时，在皮肤或黏膜表面发现病毒颗粒。6.1E6/E7mRNA与宫颈癌的关系：致癌原理：高危亚型HPV感染宫颈上皮细胞，产生E6和E7两种癌蛋白。癌蛋白与宿主细胞的细胞周期调节蛋白（抑癌蛋白如P53、RB等）相结合，导致细胞周期控制失常，发生癌变。HPV→E6、E7DNA（致癌原材料）→E6、E7mRNA（致癌半成品）→E6、E7蛋白（致癌物）→CIN1/2/3（癌前病变）→宫颈癌E6/E7mRNA：是致癌基因E6/E7-DNA表达的直接产物；是最终致癌物-E6/E7癌蛋白合成模板；是宫颈病变开始和进展的必要条件!6.2HPV基因组感染的临床期限：1.感染早期-游离态：细胞中可出现多量拷贝数完整的封闭环状病毒DNA,与宿主基因组各自独立存在，呈游离状态；2.感染中期-混合态：游离和整合的病毒同时存在，即活动性感染和潜伏性感染同时发生；3.长期感染-整合状态：没有完整的病毒DNA存在。E1/E2区HPV-DNA断裂或丢失，形成线状双链DNA,与宿主细胞基因组发生整合，也就是潜伏性感染。但这种根据病毒感染的致病机制，在理论上的期限分别在临床实践中难以区分。6.3HPV病毒感染的三个特点:1.HPV目前只发现在人体传播，不能体外培养，不进入血液循环系统，全身系统用药不是最佳的治疗方式。2.在人的皮肤及上皮细胞基底层复制、表达，要求药物必须具备良好的透皮吸收性能才可能发挥作用。3.HPV常不伴炎症表现，肉眼往往无法观察是否HPV感染。“7.宫颈癌有望成为人类第一个被控制的癌症：宫颈癌是一种感染性疾病，可以预防，可以治愈:①患者可以早期察觉——性交接触性出血；②容易被医生看到——窥阴镜、阴道镜可视；③方便的取到标本——病毒、细胞及活组织检查；④病因明确即hr-HPV感染——23+2种病毒分型检测；⑤研制出了两价和四价疫苗——12-15岁开始预防；⑥有成熟细胞学检测手段——超薄液基细胞涂片；⑦建立了统一的筛查模式——三阶梯筛查分流；⑧有普及的早期病变处理方法——利普刀电切宫颈局部病变。“8.宫颈病变筛查三阶梯标准流程:细胞学筛查→阴道镜筛查→病理活检诊断。宫颈病变筛查三阶梯筛查方案的缺憾:宫颈细胞学检查:灵敏度、阴性预测值低。HPV-DNA检测:特异度、阳性预测值低。阴道镜检查:灵敏度、阴性预测预测值低。“9.HPV感染滴清除处理：现今的策略是治病——CIN/CA即治毒——HPV治疗HPV感染造成滴病变，并使HPV在一定时间内清除。筛查是手段，防治是目的。物理治疗:激光，冷冻，光动力治疗，高强度聚焦超声，热疗。生物学治疗:治疗性疫苗，干扰素，植物药类。化学药物治疗:咪喹莫特，鬼臼毒素，三氯醋酸，西多福韦，氟尿嘧啶。中医药治疗:研究报道较多的有莪术，细辛，紫草，北豆根，龙胆，大青叶，败酱草等的提取物，亦有一些临床应用有效的报道，但还有待于系统的基础和实验研究。治疗性疫苗:重组载体疫苗、多肽疫苗、蛋白疫苗、DNA疫苗......西药:干扰素中药:保妇康栓/凝胶，瑞贝生，派特灵。手术切除治疗“10.HPV感染的科学防治观点:早筛查，早干预，及时清除HPV病毒。“11.清除感染HPV的临床意义:目前没有好的治疗方法；初次感染-重复感染难以区分；活动性感染与潜伏性感染无明显界限；感染早期-感染中期-长期感染鱼目混珠；年轻女性自动清除的免疫功能未必%；持续性感染的确切时间众说纷纭；确诊宫颈病变术后随访病毒转阴时限未达共识；确诊宫颈癌根治术后随访局部HPV感染复发的清除方法有限。我科对已患高级别的宫颈病变（AS-CUS或CIN），以及宫颈癌手术后患者的HR-HPV再次阳性，使用过保妇康栓/凝胶，瑞贝生，派特灵帮助其生殖道尽快清除HR-HPV的方法，经过尝试均有一定的临床疗效，实践结果显示派特灵比另两类的近期清除率高，这类治疗不会造成患者器官功能的损伤。预览时标签不可点

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