结直肠癌肝肺转移多学科综合治疗

《结直肠癌规范化诊疗》连载05

作者/李勇，广东省广州市越秀区中山二路医院普通外科一区

病例类型：直肠癌肝肺转移多学科综合治疗

病史部分性别、年龄

邱××，女，5岁。

既往史、家族史及特殊内科疾病史

有高血压病、痔疮病史，无肿瘤家族史，无其他慢性内科疾病病史及家族史。

现病史、诊断及重要的实验室检查（内窥镜、肿瘤标记物、异常血常规、肝肾功、心脏检查等）/基因检查

患者因“发现肝占位1周”入院。入院前1医院住院行腹部B超示：肝右前叶上段实质性占位病变，性质待查，胆囊多发息肉。无发热头痛，无身目黄染，无腹痛腹胀，无腹泻便秘，胃纳、睡眠均可，小便正常，大便性状无明显改变，体重无明显变化。为进一步诊治来我院住院。

入院后行腹部B超及MRI见肝S5、S8段处10mm×10mm、5mm×5mm大小病灶，考虑多发占位病变，恶性可能性大。肠镜提示：据肛门1cm肿物，活检病理结果提示：直肠腺癌。PET/CT结果提示：直肠癌并肝多发转移（如图1、图所示）。术前CEA01.81ng/mL，CA19-U/mL。综合以上检查结果诊断为直肠癌并肝转移，IVa期。

图1直肠原发病灶。

图肝脏多发转移病灶。

治疗经过和预后治疗前评估、治疗目标和治疗策略

该病例为直肠癌并肝转移，直肠肿瘤距离肛门1cm，肝脏转移灶属于可切除病灶，治疗目标为直肠癌根治并肝脏转移灶R0切除，治疗上选择分期手术治疗，先行直肠癌原发灶的根治术，术后行辅助化疗，评估后再行第二次手术切除肝脏转移灶。

具体诊治经过和疗效评估：根据病人类型，突出该病例的特点和诊治策略

MDT讨论意见：该患者为直肠癌合并单一器官远处转移，同时，肝脏转移灶属于可切除的范畴，故不考虑术前新辅助放化疗。同时考虑分期手术生存率和切口的选择等因素，选择分期手术治疗，术后采用辅助化疗。

患者于年0月17日行结肠癌原发灶的根治术，术中见肝脏表面分别在S5和S8段可触及两肿物，大小分别为：1.5cm×1.5cm和4cm×cm，盆腔、肠系膜、胃、腹壁等处无转移性结节，直肠肿块上极在腹膜反折以上，活动度可，直径约5cm，已浸润至直肠浆膜层。术程顺利，术后病理诊断：（直肠）中分化腺癌；病理分期：pTN(TNM)；IHC：p5（++），Ki67（60%+），ECD（++），CD44s（+），CerbB（-），Bcl（-），EGFR（+），ERCC1（-），COX-（-），ER（-）；基因序列分析报告：K-RAS基因外显子和外显子未检测到突变。术后4周，选用XELOX方案（奥沙利铂,mg+希罗达1,mg）加西妥昔单抗化疗个周期，化疗过程顺利，I度皮疹，食欲下降。化疗后评估：CEA1.9ng/mL，CA19-.15U/mL，数值明显下降，腹部CT提示肝S5、S8段处6mm×5mm、18mm×16mm大小病灶，肝脏占位较前缩小（如图所示），RECIST1.0疗效评估为PR。

图化疗前后肝脏占位对比。

年07月1日，肝胆肿瘤外科医生为患者行肝部分切除术，术后病理诊断肝S1、S5、S8为转移性中分化腺癌，结合免疫组化及病史，符合直肠腺癌肝转移，K-RAS监测结果显示：K-RAS基因外显子检测到有义点突变，外显子未检测到突变。术后予XELOX方案化疗5个疗程，化疗过程顺利，未出现毒副作用。化疗后进入随访期，CEA处于正常范围内，年1月复查全腹CT未见复发迹象。

年04月，CEA开始上升至6.19ng/mL，行PET/CT复查提示肝内S7段存在新发病灶约1cm×1cm，考虑新发病灶为转移瘤可能性大，肺内存在结节，不排除为转移瘤（如图4所示）。考虑肝肺存在转移病灶，故于年5月1日开始采用化疗效果更强的FOLFIRI方案（伊立替康mg+5-氟尿嘧啶,mg）进行化疗，化疗过程中出现了呕吐、腹泻等II度胃肠道症状和III度手足脱皮等明显毒副作用，予对症处理后症状明显缓解。化疗三个疗程后复查CT示：肝脏S7段存在转移灶约0.6cm×0.6cm，较化疗前缩小，且CEA、CA19-9也下降到正常范围内，RECIST1.0疗效评估为PR。于年07月我院介入专家在CT定位下行肝转移灶的射频消融术，消融后CT评估效果满意。术后采用个疗程的卡培他滨单药口服化疗。

图4肝脏S7段新发病灶。

术后进入随访，在年1月发现CEA升高，行胸腹CT提示肝脏S7段转移病灶未见强化，说明肝脏转移灶已经处于静止期，但是右上肺叶后段出现新发小结节，考虑转移瘤。胸外科医生于年1月在胸腔镜下行右上肺楔形切除术，术后病理报告：右上肺腺癌转移，K-RAS呈突变型。术后继续随访。

01年月行PET/CT提示肝S7结节增大，且呈高代谢状态，考虑行射频消融的肝脏S7段转移病灶进展，右肺未见新发转移。肝胆肿瘤外科医生再次行肝部分切除术，术后病理提示肝腺癌，符合大肠来源，为转移癌，K-RAS呈突变型。

病人转归和预后

患者自01年月手术后处于每个月密切定期随访中，CEA处于正常范围内，无发现新发病灶，01年4月查CEA.8ng/mL，CA19-96.1U/mL。

特殊影像学检查（按治疗前后排列对比）（图1-4）治疗流程图（图5）

图5患者的治疗流程图。

讨论病例特点和治疗选择的依据

该患者临床分期为IVa期，为直肠癌合并单一器官远处转移。EORTCⅢ期研究试验提示（1），采用FOLFOX4围手术期化疗在可切除的结直肠癌肝转移患者中，与单纯手术比较改善了年无进展生存期，使得部分患者避免了不必要的手术，合并症虽然增多，但死亡率并不增高，多学科团队合作有利于患者获得最佳治疗，可以推荐为新的标准治疗方法。术前化疗的优点包括：及早治疗微小转移灶，判断肿瘤对化疗的反应（具有预后价值，有助于制定术后治疗计划），对那些早期进展的患者可以避免局部治疗。而新辅助化疗也存在潜在的缺点：化疗诱导的肝损伤，错过了“手术机会的窗口期”，可能因为肿瘤早期进展，也可能因为化疗获得完全缓解而使手术切除范围变得异常困难（-4）。由于该患者原发直肠肿瘤距离肛门1cm，属于直肠上段肿瘤，位于腹膜返折以上，其生物学特性与结肠相似，而新辅助放化疗主要针对低位直肠癌（1cm），另一方面，该病例的肝脏转移灶属于可切除的范畴，同时，该患者有潜在的梗阻可能，故该患者不选择术前新辅助放化疗。由于可切除同期结直肠癌并肝转移中，同期切除与分期切除围手术期死亡率差异无统计学意义（5），同时考虑切口的选择和手术耐受性等因素，该例患者选择了分期手术治疗。术后采用辅助化疗，以期能缩小转移灶，综合评估后再行二期手术切除肝脏转移灶，达到R0切除并保留足够肝功能。

患者结肠癌原发灶术后病理示：（直肠）中分化腺癌；病理分期：pTN（TNM）；基因序列分析报告：K-RAS基因外显子和外显子未检测到突变。该患者为IV期病人，用5-FU反应率较低，而FOLFIRI对肝的副作用较大，可引起肝细胞变性（称为“黄肝”），影响外科医生手术时切除病灶的范围和术后残余肝脏的生理功能。奥沙利铂主要引起肝窦的改变（称为“蓝肝”）,而肝窦的病理改变对肝脏手术影响不大。K-RAS基因非突变预示了对于西妥昔单抗及帕尼单抗的治疗有效，该患者K-RAS基因未检测到突变，同时为避免干细胞变性，保留足够肝功能，所以该患者术后选用XELOX方案（奥沙利铂,mg+希罗达1,mg）加西妥昔单抗化疗。

基于现有资料（6），在结直肠癌肝转移病例中，如果肝脏转移灶是可以切除的，那么手术是其治愈的唯一方式。无论是不治疗，还是单纯化疗，患者的5年生存率都不到%，而通过手术R0切除肝转移灶，可以显著提高5年生存率到40%，使患者获得长期的生存。年07月1日，经过MDT讨论，肝胆肿瘤外科医生为患者行肝部分切除术，术后病理诊断直肠腺癌肝转移，K-RAS为突变型。考虑到K-RAS为突变型，无法联用西妥昔单抗，则予XELOX方案（奥沙利铂,mg+希罗达1,mg）化疗5个疗程，化疗过程顺利，未出现毒副作用。化疗后进入随访期，CEA处于正常范围内，年1月复查全腹CT未见复发迹象。

经验和教训

由于技术手段、治疗理念以及化疗药物的更新，可以完全切除（RO）的结直肠癌合并肝肺转移IV期病例，其疗效越来越好，治愈率明显提高，手术后5年生存率在5-50%以上，与Ⅲ期患者相似。这让我们思考一下两个问题：

一方面，可切除的IV期与Ⅲ期患者在生存率方面可以达到接近，说明目前的结直肠癌分期系统（AJCC）可能存在一些问题。如：不能准确反映疾病的本质，不能正确反映疾病预后，不能正确预测疾病的转归，可能需要进一步修正。这就让我们迫切需要一种针对IV期结直肠癌的新的分层分期系统。近年来全球很多机构也开始了对结直肠癌肝转移新分期的探讨，尤其以欧洲的研究最受







































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