病例分享纵膈占位IgG4升高一例

作者：林玮等来源：中华风湿病学杂志

患者女，47岁。因胸闷、憋气3个月余，加重1个月，于年9医院诊治。

入院前3个月患者出现胸闷、憋气，不伴咳嗽、咳痰、心悸及胸痛，无发热。在外院行CT检查发现右侧胸腔积液，给予异烟肼、利福平和乙胺丁醇三联抗结核治疗20余日，未见好转，复查增强CT示前中纵隔内占位病变，双侧胸腔积液，右肺部分膨胀不全（见图1），腹部未见异常。遂行CT引导下纵隔穿刺，病理提示：纵隔组织血管周围淋巴细胞灶性浸润。因病因不明未予特殊处理，但胸腔积液增长较快，患者每2～3d抽胸腔积液1次，每次量～ml。胸腔积液检查示：黄色半透明；常规：白细胞数×/L，单核细胞0.96，多核细胞0.04，葡萄糖6.6mmol/L；黎氏试验（+）；乳糜试验、细菌培养、抗酸染色和胸腔积液找瘤细胞均阴性。年8月初于外院行胸腔镜检查并取壁层胸膜活检，结果回报：纤维脂肪结缔组织伴淋巴增生。1个月后，患者胸闷、憋气加重，双下肢重度凹陷性水肿。收入我院。

入院查体：神志清楚，轻度喘憋状，不能平卧。颈软，气管轻度右偏。双下肺叩诊实音，左肺呼吸音粗，右肺呼吸音较弱，右肺下界位于肩胛下线第7肋间，左肺下界位于肩胛下线第8肋间，心律齐，未闻及杂音。双下肢凹陷性水肿：既往糖尿病史。

诊治经过：人院后检查：血常规：白细胞6.31×/L，淋巴细胞0.，血红蛋白g/L，血小板×/L；尿常规：白细胞个/μl。肝功能、肾功能正常，白蛋白/球蛋白比值0.8；红细胞沉降率（ESR）40mm/1h，C反应蛋门（CRP）62.04mg/L，免疫球蛋白G（IgG）19.9g/L，lgA4.02g/L，IgM0.87g/L，血清蛋白电泳示γ球蛋白14.3%。血清IgG亚类检测：IgG110mg/L，IgGmg/L，IgGmg/L，IgGmg/L。抗核抗体谱阴性。流式细胞仪分析外周血B细胞和浆细胞比例提示：CD19+B细胞占淋巴细胞51.4%，绝对值0.43×/L。临床高度怀疑IgG4相关疾病。给予患者右胸腔闭式引流术，并于9月22日行前纵隔肿物部分切取活检术，术后病理回报：（前纵隔）纤维结缔组织显慢性炎症，伴淋巴组织及纤维组织明显增生，血管周围有明显的淋巴细胞浸润，病变符合慢性硬化性纵隔炎。免疫组织化学结果显示：平滑肌抗原（SMA）（+），CD21（+），UCHL-1（+），CD20（散在+），CD23（+），CD3（+），CD4（+），CD8（+），CD34（血管+），CD（散在+），CD38（散在+），IgG4（散在+），IgG4+/CD38+细胞＞50%（图2）。特殊染色结果显示：六胺银（-）。

根据上述临床表现和检查，患者拟诊为：IgG4相关性疾病（IgG4-RD）——硬化性纵隔炎。给予泼尼松50mg，每日1次（0.8mg·kg-1·d-1），环磷酰胺mg，隔日1次。治疗1周后患者胸闷、憋气症状明显缓解，至1个月后随诊时仅抽胸腔积液1次，量ml。查ESR2mm/1h，CRP正常，血清IgG和IgG4均恢复正常水平。影像学胸腔积液明显减少，纵隔肿物缩小。然而，随诊至2个月泼尼松剂量减为35mg/d时患者症状反复，胸闷、憋气，胸腔积液增长，胸部CT示纵隔肿物体积增大，伴心包积液。同时血常规检查血小板进行性下降至20×/L。行外周血涂片见淋巴瘤细胞30%（图3a），骨髓穿刺涂片：淋巴瘤细胞占64%（图3b），髓过氧化酶染色（-）。骨髓免疫分型为异常表型CD10+，CD19+，CD3+，CD38+，CD13+，瘤细胞比例97.3%。因患者无外周淋巴结肿大，且一般情况差，故未再重复纵隔活检。经血液科会诊，确诊为淋巴瘤白血病。转至血液科进行化疗。

讨论

IgG4-RD是近年来认识的一种慢性炎症性自身免疫病，以血清IgG4水平显著增高（＞mg/L），组织中IgG4阳性浆细胞浸润为主要特点，累及的器官或组织由于慢性炎症及纤维化发生弥漫性肿大。病变可累及泪腺、颌下腺、胰腺、腹膜后组织、纵隔、肺、肾、胆管等多个器官或组织，临床表现为米库利奇病、自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化、间质性肺炎、间质性肾炎、硬化性胆管炎等。当累及纵隔软组织时表现为IgG4相关性硬化性纵隔炎。IgGA-RD在受累脏器的形态学上与恶性肿瘤相似，此外，恶性肿瘤也可以IgG4-RD临床表现为突出特征，因此在临床上应高度重视与恶性肿瘤相鉴别。

IgG4-RD的诊断标准近年来不断更新，最新的为年制定的IgG4-RD诊断标准：（1）临床检查显示1个或多个脏器特征性的弥漫性/局限性肿大或肿块形成；（2）血液学检查显示血清IgG4升高（＞mg/L）；（3）组织学检查显示：①大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；②组织中浸润的IgG4阳性浆细胞与IgG阳性浆细胞比值＞40%，且每高倍镜视野下IgG4阳性浆细胞＞10个。确诊：（1）+（2）+（3）；可能诊断：（1）+（3）；可疑诊断：（1）+（2）。

本例患者最初就诊时具备以下几个特点：中年女性，病程3个月；主要表现为胸闷、憋气，胸腔积液和前纵隔肿物；血清学检查炎性指标（ESR和CRP）升高，血Ig和IgG4亚类显著升高；多次穿刺及胸腔镜下纵隔肿物活检病理示纤维结缔组织显慢性炎，伴淋巴组织及纤维组织明显增生；免疫组织化学较多浆细胞浸润，且可见IgG4阳性细胞组织浸润。该例患者在最初就诊阶段因前纵隔肿物和快速增长的胸腔积液曾被高度怀疑恶性肿瘤，但多次组织活检及胸腔积液均未找到肿瘤细胞，且病理检查有大量淋巴细胞浸润，纤维组织明显增生，免疫组织化学证实IgG4阳性浆细胞（+），同时血清IgG4水平显著升高。根据IgG4-RD诊断标准，患者基本符合，故拟诊为IgG4相关性纵隔炎，并按照本病治疗原则并给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。患者症状迅速好转，胸腔积液明显减少，且炎症指标和血清IgG4水平恢复正常。然而，在随诊过程中患者病情再次加重，且出现病情和药物不良反应不能解释的血液系统改变，最终经骨髓检查诊断为淋巴瘤。

该例患者从拟诊IgG4-RD到最终确诊为淋巴瘤，给我们的重要提示是IgG4-RD必须与肿瘤相鉴别。近年来随着人们对IgG4-RD认识的深入，发现一方面该病具有肿瘤样表现，另一方面恶性肿瘤的患者也可能被误诊IgG4-RD。此外，近期有报道许多非IgG4-RD患者，如结缔组织病、肿瘤等，血清中也出现IgG4亚类水平升高或组织中IgG4阳性浆细胞浸润。因此，在多个IgG4-RD的诊断标准中均强调该病需与恶性肿瘤、结节病、Castleman病、韦格纳肉芽肿病等疾病相鉴别，除外了上述疾病后符合标准方可诊断。

恶性肿瘤可表现出许多风湿病样临床表现，如肿瘤模拟血管炎、肿瘤相关性皮肌炎等。尽管我们对IgG4-RD的认识刚起步，但在诊治过程中亦发现，肿瘤患者也可以IgG4-RD的临床表现为突出特点。因此，IgG4-RD的诊断过程中应高度重视恶性肿瘤的可能。

从本例患者的诊治经过我们总结经验：

①诊断IgG4-RD需与恶性肿瘤，特别是淋巴瘤相鉴别；

②淋巴瘤的患者也可以临床表现类似IgG4-RD，包括血清中IgG4亚类升高、组织中IgG4阳性浆细胞浸润，以及软组织肿大和纤维化；

③回顾分析该患者组织中IgG4阳性浆细胞为散在，数量较少，因此IgG4阳性浆细胞浸润的数量对诊断也很重要；

④在拟诊IgG4-RD的患者如果治疗反应不佳时需要再检查是否存在肿瘤。

国外研究推荐对于IgG4-RD患者使用中等剂量糖皮质激素（0.5～0.6mg·kg-1·d-1）治疗，大多数患者对该剂量反应良好，而对于治疗反应不佳者则需要重新考虑诊断是否正确。

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